Challenging the Hemodynamic Hypothesis in Heart Failure With Preserved Eiection Fraction: Is Exercise Capacity Limited by Elevated Pulmonary Capillary Wedge Pressure?

Satyam Sarma, et al.

Circulation. 2023 Jan 31;147 (5):378-387.

要旨

背景
運動不耐性は駆出率が保たれている心不全患者（HFpEF）によくみられる症状である。運動時の肺毛細血管楔入圧（PCWP）が高いことが、この不耐性の主な原因と考えられてきた。もしそうであれば、PCWPを下げれば運動能力が向上するはずである。本研究では、PCWPを低下させる薬剤としてニトログリセリンを用い、この理論について検討する。

方法
研究者らは、30人のHFpEF患者を対象に、ニトログリセリンを使用した場合と使用しない場合の両方で、サイクルを用いた運動能力の試験を行った。その目的は、PCWPの低下と運動能力の改善に直接的な相関があるかどうかを評価することであった。

主な結果

PCWPと運動： ニトログリセリンは最大下および最大運動時のPCWPを低下させた。しかし、ピーク酸素摂取量には有意な変化はみられず、運動能力の向上はみられなかった。
運動制限の理解 PCWPの有意な低下（17％低下）にもかかわらず、運動能力パラメーターは実質的に変化しなかった。このことは、活動中のPCWPが高いことがHFpEF患者の運動の主要な制限因子であるという考えに疑問を投げかけるものである。
過去の研究からの洞察 PCWPの上昇は歴史的にHFpEF治療の標的となってきた。しかし、PCWPを低下させる薬物やデバイスを用いたこれまでの取り組みでは、臨床転帰の改善は認められていない。この研究は、成功の指標としてPCWPのみに依存することに反対するさらなる証拠を提供するものである。
既存の仮説への挑戦 この研究は2つの有力な仮説に異議を唱えている。第一に、運動によって誘発されるPCWPを低下させれば、肺に水分が溜まることによる不快感や息苦しさが緩和されるという考えに反対している。第二に、この圧力を下げることで2つの主要な心室間のバランスが最適化され、血流が改善されるという考えに反論している。
心臓の反応とポジショニング 過去の研究では、運動中のPCWPの高値と肺への突然の体液貯留との関係が示されていた。しかし、この研究では、患者が直立姿勢であった場合、この体液貯留の発生率がはるかに低いことがわかった。このことは、運動中の患者の体位が大きく影響することを示唆している。
PCWPと血液量： PCWPを低下させると、運動中のストローク量が減少した。このことは、心臓のポンプ機構の効率低下を示唆しているのかもしれない。
より広い意味合い このコホートはより広範なHFpEF集団を反映したものであり、この知見は治療戦略にとってより広範な意味を持つ。
結論
ニトログリセリンを用いて、本研究ではHFpEF患者の運動中のPCWPを減少させることに成功した。しかし、一般的な考えとは異なり、PCWPの低下は運動能力の改善にはつながらなかった。このことは、PCWPの上昇が運動耐容能の主な原因ではないかもしれないことを意味する。そのため、HFpEFの治療戦略を再考する必要がある。今後の研究では、これらの患者における運動不耐性の他の潜在的な原因、例えば肥満、肺の基礎的問題、心臓の弛緩の問題、あるいは酸素の体内利用に関する問題などを探る必要がある。

関連研究との関連
この研究結果は、HFpEF治療に関する心臓病学分野の長年の信念を覆すものである。この研究結果は、これらの患者における運動不耐性の複雑さを強調し、治療が単に1つの潜在的な原因を対象とするものであってはならないことを示している。この論文はまた、呼吸困難や運動不耐性のさまざまな潜在的原因を考慮した総合的アプローチの必要性を強調している。

Abstract

背景
運動不耐性は駆出率が維持された心不全（HFpEF）の特徴である。労作時の肺毛細血管楔入圧（PCWP）の著明な上昇はHFpEFの病徴であり、運動不耐性の重要な原因であると考えられている。もしそうであれば、PCWPを急性に低下させれば運動能力は改善するはずである。この仮説を検証するために、HFpEF患者において、ニトログリセリンを用いて運動中のPCWPを急性的に低下させた場合とそうでない場合のピーク運動能力を評価した。

方法
HFpEF患者30例（70±6歳；63％女性）を対象に、単盲検無作為クロスオーバーデザインで、15分ごとにニトログリセリン舌下投与またはプラセボ対照を投与し、直立座位サイクル運動を2回行った。PCWP（右心カテーテル検査），酸素摂取量（呼吸×呼吸ガス交換），心拍出量（直接フィック法）は，プラセボとニトログリセリンの両条件下で，安静時，20ワット（W）時，ピーク運動時に評価した。

結果
PCWPはプラセボで安静時からピーク運動時まで8±4mmHgから35±9mmHgまで上昇した。ニトログリセリンでは、安静時（-1±2mmHg）、20W時（-5±5mmHg）、ピーク運動時（-7±6mmHg；薬物×運動段階P＝0.004）において、プラセボと比較してPCWPが段階的に低下した。ニトログリセリンは安静時、20W、ピーク時の酸素摂取量に影響を与えなかった（プラセボ、1.34±0.48に対してニトログリセリン、1.32±0.46L/min；薬物×運動P=0.984）。ニトログリセリンはプラセボと比較して，安静時（-8±13mL）と20W時（-7±11mL）の一回拍出量を減少させたが，ピーク時の運動量（0±10mL）は減少させなかった。

結論：
舌下ニトログリセリンは最大運動時のPCWPを低下させた。PCWPの低下にもかかわらず、ピーク時の酸素摂取量は変化しなかった。これらの結果は、PCWPの急性の低下は運動能力を改善するには不十分であることを示唆し、さらに、運動中のPCWPが高いこと自体はHFpEF患者における運動能力の制限因子ではないことを論証している。

主要関連論文

1. Paulus WJ, Tschöpe C. (2013). A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. This paper outlines the importance of comorbidities in the development of HFpEF. The authors propose a new paradigm wherein systemic inflammation due to comorbidities leads to endothelial inflammation, impairing cardiac function.
2. Borlaug BA. (2014). The pathophysiology of heart failure with preserved ejection fraction. This comprehensive review explains the multifactorial nature of HFpEF and highlights the importance of vascular stiffness, systemic inflammation, and cardiac remodeling as key contributors to its pathophysiology.
3. Redfield MM, et al. (2013). Isosorbide Mononitrate in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. In the NEJM, this randomized controlled trial explored the effect of isosorbide mononitrate on the activity level of HFpEF patients. It found no significant improvement in the daily activity level, challenging the role of therapies targeting preload in these patients.
4. Shah AM, et al. (2015). Phenomapping for Novel Classification of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. This research in Circulation used advanced statistical methods to classify HFpEF patients into distinct phenotypic groups. This groundbreaking work underscores the heterogeneous nature of HFpEF.
5. Ponikowski P, et al. (2016). 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Published in the European Heart Journal, these guidelines provide comprehensive recommendations on HF diagnosis and management. While primarily guideline-based, they synthesize vast amounts of research data and help to contextualize the paper in question.
6. Obokata M, et al. (2017). Role of Diastolic Stress Testing in the Evaluation for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Simultaneous Invasive-Echocardiographic Study. This paper published in Circulation directly assessed ventricular stiffness and its association with exercise intolerance in HFpEF patients.
7. Maurer MS, et al. (2018). Effect of Nebivolol on Exercise Capacity and Clinical Outcomes in Elderly Patients With Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. Published in JAMA, this study examined the effects of a beta-blocker on exercise capacity in HFpEF, a topic related to the discussed research.

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