Remimazolam reduces sepsis-associated acute liver injury by activation of peripheral benzodiazepine receptors and p38 inhibition of macrophages

Haihong Fang, et al.

Int Immunopharmacol. 2021 Dec;101(Pt B): 108331.

要旨

本研究は、新規ベンゾジアゼピンであるレミマゾラムが、LPS＋ガラクトサミン誘発急性肝障害（SALI）の軽減に及ぼす影響を調べたものである。研究の結果、レミマゾラムは末梢のベンゾジアゼピン受容体を活性化し、p-p38の発現を低下させることにより、肝臓の炎症を抑制することが判明した。この研究はまた、疼痛、不安、呼吸困難などの症状を経験する重症患者に対して、肝機能を損なわない鎮静剤の必要性を強調している。この研究結果は、将来SALIの鎮痛治療薬としてレミマゾラムを使用するための実験的基盤を提供するものである。また、レミマゾラムはミダゾラムよりも代謝が速いため、長時間の意識障害を引き起こしにくく、肝不全患者にとってより有益である可能性も示している。この研究はさらに、レミマゾラムが肝組織における炎症性サイトカインのレベルを低下させ、マクロファージが炎症性（M1）から抗炎症性（M2）表現型に移行するように誘導し、肝臓の炎症全体を軽減する可能性を強調している。

既存の研究との関連性
本論文は、肝機能を損なうことなく苦痛を管理する薬剤の必要性を強調する先行研究を基礎として、肝障害を有する患者に適した鎮静剤についての理解を進めるものである。さらに、レミマゾラムの抗炎症作用の検討は、ベンゾジアゼピン系薬剤とその応用の可能性をめぐる議論にさらに貢献するものである。SALIにおけるレミマゾラムの有効性に関する本研究の見解は、敗血症や急性肝障害のシナリオに対処する臨床医に貴重な洞察を与えるものである。

Abstract

背景
Remimazolamは新規のエステル型ベンゾジアゼピンであり、鎮静効果の発現が極めて速く、意識回復も速い。敗血症関連急性肝障害（SALI）患者の鎮静において、レミマゾラムは潜在的な利点を有している。しかし、肝臓の炎症に対するレミマゾラムの効果や機序はまだ解明されていない。本研究では、SALIに対するレミマゾラムの抗炎症作用とその機序についてin vivoおよびin vitroで検討した。

方法
SALIをシミュレートするために、リポ多糖（LPS）＋ガラクトサミン処理ラットモデルとLPS-challenged RAW264.7細胞モデルを構築した。次に、これらのモデルを用いて、SALIに対するレミマゾラム治療の有効性を検討した。ベンゾジアゼピン受容体阻害剤PK11195も使用した。肝障害は、トランスアミナーゼ値の定量、肝病理の検査、肝臓の炎症細胞数の算出によって評価した。炎症反応は、血中の炎症性サイトカインとケモカインのレベル、および肝臓のp38リン酸化（p-p38）を測定することによって評価した。

結果
SALIratモデルでは、トランスアミナーゼ、炎症性サイトカイン、ケモカイン、p-38の増加により顕著な肝障害が認められた。レミマゾラム投与は肝障害と病理学的変化を軽減し、炎症反応を抑制し、p-p38の上昇を抑制した。肝障害に対するレミマゾラムの保護効果は、PK11195によって有意に阻害された。LPS刺激RAW264.7細胞では、レミマゾラムの投与により、LPS処理細胞の炎症反応が時間依存的に抑制され、p-p38のレベルが低下することがわかった。これらの結果は、PK11195がレミマゾラムによる炎症性サイトカイン放出およびp-38リン酸化の抑制を阻害することを示唆している。

結論
本研究により、レミマゾラムがSALIにおける炎症反応を抑制することが示されたが、これは末梢のベンゾジアゼピン受容体の活性化とマクロファージにおけるp38リン酸化の抑制に関連している可能性がある。

主要関連文献

1. Papers exploring the metabolic effects of benzodiazepines on liver functions.
2. Research investigating the role of macrophages in liver inflammation and injury.
3. Studies detailing the anti-inflammatory mechanisms of benzodiazepines, especially remimazolam and midazolam.
4. Publications delving into the impact of benzodiazepines on patients with liver insufficiency.
5. Works discussing the role of proinflammatory mediators, particularly cytokines, in SALI.

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