遠隔虚血コンディショニング作用の有用性

コンディショニング作用とは？

心筋梗塞は、虚血とそれに続く再灌流障害の結果として、組織に損傷をもたらす [1] 。しかし、短時間の心筋虚血と再灌流のエピソードは、分子防御機構を活性化することによって、長引く虚血・再灌流から心筋を保護することができる [2] 。この心筋の保護コンディショニングは、冠動脈の短時間の閉塞／再灌流エピソードによって局所的に誘導することができる。しかし、離れた四肢の虚血/再灌流の短時間のエピソードによって、遠隔コンディショニングも可能である： この保護作用の移行は遠隔虚血条件付けと呼ばれる。

遠隔コンディショニングとは？

当初の動物実験では、左回旋動脈の閉塞/再灌流の先行サイクルを短時間繰り返すと、その後の左前下行動脈領域の心筋梗塞の大きさが減少した [3]。当初、この効果は偶発的な所見と考えられていた。しかし、その後の研究で、この保護効果は確認され、保護効果は多くの遠隔組織や臓器から伝達されることがわかった［4,5］。虚血コンディショニングは、虚血／再灌流だけでなく、さまざまな刺激によって誘発され、さまざまな組織や臓器で誘発される全身性の反応と考えられるようになった［6］。遠隔虚血コンディショニングは、心筋梗塞の原因となる虚血の前、あるいは虚血後でさえも保護を与える。遠隔虚血コンディショニングは現在、プレコンディショニング（心筋虚血前）、パーコンディショニング（心筋虚血中）、ポストコンディショニング（標的臓器虚血後）に分類されている［7］。ディレイド・リモート・コンディショニングとは、コンディショニングから標的虚血までの時間間隔が数分以上の手技を指す [8]．正確な用量反応関係は確立されていないが、以前の研究では、遠隔虚血組織の量よりもむしろ、遠隔虚血コンディショニングの頻度と持続時間が、結果として生じる標的組織保護の程度を決定することが示唆された [9,10] 。遠隔虚血コンディショニングによって保護シグナルが伝達されるメカニズムは、ほとんど不明である。この伝達には体液性因子と神経性因子の両方が関与しているようで、2つの因子の相互作用も報告されている [2]。

遠隔コンディショニングと臨床治験

臨床研究では、遠隔虚血条件付け効果の証拠が得られた。上肢に装着した血圧計の膨張と収縮のサイクルによって誘発される一過性の虚血・再灌流エピソードは、虚血・再灌流によって誘発される内皮機能障害から対側上肢を保護した [12,13]。その後の臨床試験では、虚血/再灌流のサイクルによる遠隔虚血プレコンディショニング（RIPC）が、待機的冠動脈バイパス術中のトロポニン放出によって測定される心筋傷害の程度を減少させた [4]。その後の研究では、急性心筋梗塞患者を病院に搬送する際に救急車の車内で実施した遠隔虚血パーコンディショニングが、心筋梗塞サイズを縮小させたことが報告されている [14] 。RIPCは心臓手術を受けた患者の急性腎障害を予防することが示された [15]。これらの有望な研究から、保護効果を再現するための多くの臨床試験や、保護作用の伝達メカニズムを解明するための実験室研究が行われるようになった。

引用文献

1. Ibanez, B.; Heusch, G.; Ovize, M.; Van de Werf, F. Evolving therapies for myocardial ischemia/reperfusion injury. J. Am. Coll. Cardiol. 2015, 65, 1454–1471. 
2. Heusch, G. Molecular basis of cardioprotection: Signal transduction in ischemic pre-, post-, and remote conditioning. Circ. Res. 2015, 116, 674–699.
3. Przyklenk, K.; Bauer, B.; Ovize, M.; Kloner, R.A.; Whittaker, P. Regional ischemic ‘preconditioning’ protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion. Circulation 1993, 87, 893–899.
4. Hausenloy, D.J.; Mwamure, P.K.; Venugopal, V.; Harris, J.; Barnard, M.; Grundy, E.; Ashley, E.; Vichare, S.; Di Salvo, C.; Kolvekar, S.; et al. Effect of remote ischaemic preconditioning on myocardial injury in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: A randomised controlled trial. Lancet 2007, 370, 575–579.
5. Thielmann, M.; Kottenberg, E.; Kleinbongard, P.; Wendt, D.; Gedik, N.; Pasa, S.; Price, V.; Tsagakis, K.; Neuhauser, M.; Peters, J.; et al. Cardioprotective and prognostic effects of remote ischaemic preconditioning in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A single-centre randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2013, 382, 597–604.]
6. Heusch, G.; Botker, H.E.; Przyklenk, K.; Redington, A.; Yellon, D. Remote ischemic conditioning. J. Am. Coll. Cardiol. 2015, 65, 177–195.
7. Hausenloy, D.J.; Yellon, D.M. Ischaemic conditioning and reperfusion injury. Nat. Rev. Cardiol. 2016, 13, 193–209.
8. Basalay, M.; Barsukevich, V.; Mastitskaya, S.; Mrochek, A.; Pernow, J.; Sjoquist, P.O.; Ackland, G.L.; Gourine, A.V.; Gourine, A. Remote ischaemic pre- and delayed postconditioning—Similar degree of cardioprotection but distinct mechanisms. Exp. Physiol. 2012, 97, 908–917.
9. Johnsen, J.; Pryds, K.; Salman, R.; Lofgren, B.; Kristiansen, S.B.; Botker, H.E. The remote ischemic preconditioning algorithm: Effect of number of cycles, cycle duration and effector organ mass on efficacy of protection. Basic Res. Cardiol. 2016, 111, 10.
10. Whittaker, P.; Przyklenk, K. From ischemic conditioning to ‘hyperconditioning′: Clinical phenomenon and basic science opportunity. Dose-Response 2014, 12, 650–663.
11. Heusch, G. Remote ischemic conditioning: The enigmatic transfer of protection. Cardiovasc. Res. 2017, 113, 1–2.
12. Kharbanda, R.K.; Mortensen, U.M.; White, P.A.; Kristiansen, S.B.; Schmidt, M.R.; Hoschtitzky, J.A.; Vogel, M.; Sorensen, K.; Redington, A.N.; MacAllister, R. Transient limb ischemia induces remote ischemic preconditioning in vivo. Circulation 2002, 106, 2881-2883.
13. Loukogeorgakis, S.P.; Panagiotidou, A.T.; Broadhead, M.W.; Donald, A.; Deanfield, J.E.; MacAllister, R.J. Remote ischemic preconditioning provides early and late protection against endothelial ischemia-reperfusion injury in humans: Role of the autonomic nervous system. J. Am. Coll. Cardiol. 2005, 46, 450–456.
14. Botker, H.E.; Kharbanda, R.; Schmidt, M.R.; Bottcher, M.; Kaltoft, A.K.; Terkelsen, C.J.; Munk, K.; Andersen, N.H.; Hansen, T.M.; Trautner, S.; et al. Remote ischaemic conditioning before hospital admission, as a complement to angioplasty, and effect on myocardial salvage in patients with acute myocardial infarction: A randomised trial. Lancet 2010, 375, 727–734.
15. Zarbock, A.; Schmidt, C.; Van Aken, H.; Wempe, C.; Martens, S.; Zahn, P.K.; Wolf, B.; Goebel, U.; Schwer, C.I.; Rosenberger, P.; et al. Effect of remote ischemic preconditioning on kidney injury among high-risk patients undergoing cardiac surgery: A randomized clinical trial. JAMA 2015, 313, 82133-2141..

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