Flumazenil Mimics whereas Midazolam Abolishes Ischemic Preconditioning in a Rabbit Heart Model of Ischemia–Reperfusion

Julia Rivo, et al.

Anesthesiology July 2006, Vol. 105, 65–71.

要旨

この論文は、ウサギの虚血・再灌流モデルにおいて、ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬であるフルマゼニルが梗塞サイズとヒドロキシルフリーラジカルの産生に及ぼす影響を調べたものである。研究者らは、ウサギを40分間の局所心筋虚血と2時間の再灌流に供した。フルマゼニルは梗塞サイズとヒドロキシルフリーラジカルの産生を有意に減少させ、虚血プレコンディショニングの効果を模倣した。対照的に、ベンゾジアゼピン受容体作動薬であるミダゾラムはこれらの有益な効果を阻害した。フルマゼニルによるベンゾジアゼピン受容体の遮断は、虚血プレコンディショニングにおける重要なメカニズムである、ミトコンドリアのアデノシン三リン酸感受性カリウム（KATP）チャネルの開口よりも上流で起こるようである。

既存の研究との関連では、本研究は、フルマゼニルがニワトリの心筋細胞における細胞死を減少させることを示したZhangとYaoによる以前のin vitroにおける知見を拡張し、フルマゼニルの心保護作用に関する新しい知見を提供するものである。また、心臓病患者に一般的に使用されているベンゾジアゼピンであるミダゾラムは、虚血プレコンディショニングとフルマゼニルの有益な効果を消失させることが判明しており、この研究はこれらの知見の臨床的意義の可能性を示唆している。したがって，フルマゼニルの使用は虚血再灌流障害が予想される状況下で心臓を保護するための新しいアプローチを提供するかもしれない。

Abstract

背景
本研究の目的は、ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬であるフルマゼニルの梗塞サイズ抑制効果およびヒドロキシルフリーラジカル産生抑制効果を評価することである。
方法
サリチル酸（100mg/kg）静脈内投与後、ウサギを40分間の局所心筋虚血と2時間の再灌流に供した。1群にはフルマゼニル（0.05mg/kg），もう1群にはミダゾラム（0.05mg/kg）を虚血40分前に投与した。虚血プレコンディショニング（IP）は5分間の虚血と10分間の再灌流（40分間の虚血期間の前）によって惹起された。他の2群ではフルマゼニルとIPにミダゾラムを加えた。梗塞サイズは塩化トリフェニルテトラゾリウム染色を用いて決定した。著者らは再灌流中のサリチル酸の2,3-および2,5-ジヒドロキシ安息香酸誘導体へのヒドロキシル基を介した変換を高速液体クロマトグラフィーと電気化学検出を用いて定量した。結果は平均+/- SEMで表した。
結果
フルマゼニルはIPと同様に梗塞サイズを有意に減少させた（それぞれ23±4％および22±5％、対照群では57±6％；P＜0.01）。ミダゾラムはフルマゼニルとIPの効果を抑制した。フルマゼニルとIPは2,3-および2,5-ジヒドロキシ安息香酸の規格化濃度の上昇を有意に抑制した。しかし、ミダゾラムでは、対照群と同程度の増加であった。ミトコンドリアのアデノシン三リン酸感受性Kチャネル遮断薬である5-ヒドロキシデカン酸をフルマゼニルと同時に投与すると、後者で得られた保護作用は消失した。
結論
フルマゼニルはプレコンディショニングを模倣し、再灌流中の梗塞サイズとヒドロキシラジカル産生を減少させた。しかし、ミダゾラムはこれらの効果を消失させた。ベンゾジアゼピン受容体の遮断はプレコンディショニングカスケードにおいてミトコンドリアのアデノシン三リン酸感受性Kチャネルの上流にある。

主要関連論文

1. Zhang Y, Yao Y. “The effect of flumazenil on cell death in chick cardiomyocytes” – this paper established the cardioprotective effects of flumazenil in an in vitro model.
2. Yao et al. “Cardioprotection by flumazenil: Role of Reactive Oxygen Species” – this paper discovered that flumazenil induces cardioprotection by generating ROS, highlighting a potential mechanism of action for flumazenil.
3. Leducq et al. “Cardioprotection by the peripheral benzodiazepine receptor antagonist SSR180575” – this paper investigated the cardioprotective effects of a specific peripheral benzodiazepine receptor antagonist, providing further insights into the role of benzodiazepine receptors in cardioprotection.
4. Studies comparing the effects of different anesthetics on postoperative myocardial function, such as those comparing midazolam with volatile anesthetics like sevoflurane or desflurane – these could provide more context for the clinical implications of the present study.

Follow me!