Pharmacodynamic analysis of intravenous bolus remimazolam for loss of consciousness in patients undergoing general anaesthesia: a randomised, prospective, double-blind study

Chae D, et al.

Br J Anaesth. 2022 Jul;129(1):49-57.

要旨

この研究は、急速な血中消失の特性を持つベンゾジアゼピンである静脈内（i.v.）レミマゾラムの効果と安全性を麻酔導入中に評価しました。120人の患者がランダムに6つの投与量グループに割り振られ、意識の喪失、呼吸抑制、患者の状態指数（PSI）、および血流動態変数がモニタリングされました。この研究では、意識の喪失と呼吸抑制に関連する50％および95％の効果的な投与量（ED50/ED95）を正確に特定しました。

結果は、高齢者では意識の喪失と呼吸抑制の両方でED50/ED95が低下することを示し、これは高齢者がこれらの影響により敏感であることを示唆しています。研究者は、異なる年齢層に対する最適な投与量を提案し、年齢に合わせた投与量を推奨しています。レミマゾラムは、イオン性または血管収縮性の必要性を引き起こす重大な心拍数の変化や血流動態の不安定性を引き起こさず、報告された重篤な有害事象はありませんでした。

この研究の結果は、レミマゾラムの効果と安全性に関連する投与量反応関係の理解を進めます。60歳の患者の95％が意識を喪失するためには、レミマゾラムの投与量が0.19 mg/kgが必要であることが示されています。すべての年齢層で、意識の喪失と呼吸抑制の間には十分な安全余裕があります。また、彼らは患者の年齢に応じて投与量を調整することを推奨しています。

既存の研究の文脈では、この研究はレミマゾラムの薬物動態と薬物力学の理解に大きく貢献しています。レミマゾラムの安全性と効果のエンドポイントに関連する投与量反応関係と有効投与量（ED50/ED95）を評価する初の研究です。高齢者が薬物の影響により敏感であるという結果は、これまでの研究がレミマゾラムの薬物動態と薬物力学における年齢の影響を調査していなかったため、現在の知識のギャップを埋めています。

Abstract

背景
レミマゾラムは新しい急速オフセット型ベンゾジアゼピンであり、手技鎮静や全身麻酔に用いられる。本研究では、麻酔導入時のレミマゾラムの静脈内ボーラス投与の有効性と安全性を評価した。

方法
全身麻酔を受ける合計120人の患者を無作為に6つの用量群（n=20）に割り付け、レミマゾラムのi.v.ボーラス投与（0.02～0.27mg kg-1）を行った。麻酔導入中の意識消失、呼吸抑制、患者状態指数（PSI）、血行動態変数が評価された。意識消失と呼吸抑制に関連する50％有効量（ED50）/95％有効量（ED95）を同定するためにパラメトリック時間対事象モデルを用いた。非線形混合効果モデルにより、レミマゾラムの静脈内投与後のPSIと血行動態の変化を解析した。

結果
意識消失と呼吸抑制の発現は急峻な用量反応を示し、ED50/ED95はそれぞれ0.11/0.19および0.14/0.27mg kg-1、Hill係数はそれぞれ5.3および4.6であった。年齢が高いほど、両エンドポイントにおけるED50/ED95は低くなる。PSI減少のED50/ED95およびヒル係数は、それぞれ0.12/0.68mg kg-1および1.7であった。我々は、対応する年齢群に対するED95推定値に基づき、40歳未満、60～80歳、80歳以上の患者においてそれぞれ0.25～0.33、0.19～0.25、0.14～0.19mg kg-1の至適用量を提案する。MAPの最大減少率は27.8％であり、ED50/ED95は0.14/2.60mg kg-1であった。心拍数に対するレミマゾラムの影響は有意ではなかった。

結論
レミマゾラム点滴静注のED50/ED95は、意識消失および呼吸抑制までの時間からうまく推定できた。重篤な有害事象は試験した用量の範囲内では発生しなかった。

主要関連論文

1. “Benzodiazepines: a major component in unintentional prescription drug overdoses with opioid analgesics” by Jones JD, Mogali S, Comer SD. (2012)
2. “Intravenous bolus of remimazolam for anesthetic induction: a randomized, controlled, multicenter, phase 2b/3 trial” by Rex C. et al. (2021)
3. “Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Remimazolam (CNS 7056) After Continuous Infusion in Healthy Male Volunteers: Part I. Pharmacokinetics and Clinical Pharmacodynamics” by Kilpatrick GJ et al. (2017)

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